表皮松解性角化过度鱼鳞病应与以下疾病鉴别：(1)红斑角皮症，包括两种亚型，①进行性对称性红斑角皮症又称对称性进行性先天性红皮症，及可变性红斑角化病V。PESK常在出生后不久发病，皮损逐渐加重，在青春期皮损分布最为广泛，以后可逐渐消退。主要表现为双侧掌跖部位的弥漫性红斑，表面逐渐出现角化过度性斑块，皮损逐渐扩大，可累及手背，足背，胫前，肘，膝以及大腿伸侧，少数可累及臀部及颈、面部。皮损边界清楚，伴角化过度性鳞屑，对称分布。可有指(趾)甲增厚失去光泽。病理主要表现为表皮角化过度，伴有角化不全，棘层明显增厚，真皮非特异性炎症细胞浸润。EKV EKV主要表现为境界非常清楚的弯曲如地图状的红斑，其形态，部位可以在几小时至几天内发生变化，红斑上散在持久性角化过度性斑片，可伴少量鳞屑，多发生于四肢伸侧，臀部，腋下，腹股沟和面部，而甲很少受损。近年来的研究发现了这两种疾病的分子遗传学基础，EKV的主要与编码缝隙连接蛋白Connexin31的GJB3基因及编码Connexin30.3的GJB4基因的突变有关，基因分被定位在1p33-p35及1p34-p35。目前有学者认为PSEK的致病基因可能为兜甲蛋白基因(LOR)，但也可能是缝隙连接蛋白基因家族中的某些成员(主要是Cx30 和Cx30. 3)，其基因最近被定位在了21q11.2-21q21.2 。
(2)常染色体显性遗传病，表现为出生后即有广泛水疱，后为角化过度性鳞屑所替代，主要累及四肢屈侧皮肤，不伴红皮症，组织病理上为颗粒层松解，不同于BCIE的棘层松解。IBS为K2e基因突变，而BCIE为K1/K10基因突变。当诊断BCIE却没有发现K1/K10突变的，因考虑是否有K2e基因的突变。
诊断要点：1.出生时即有。2.皮损在屈侧较重，特别在腋部、腹股沟区、腕肘等皱褶处更明显，甚至出现灰棕色疣状鳞屑。3.全身覆盖盔甲样鳞屑，鳞屑脱落后出现粗糙潮湿的表皮，可见松弛性大疱，其上再度出现鳞屑，如此反复。4.皮损可遍及全身，也可呈限局性及线状等其他异型，如豪猪状鱼鳞病即为以疣状增殖和鳞屑为主的一种异型。5.慢性病程，但病情随年龄增长有逐渐减轻趋势。6.组织病理示表皮明显角化亢进，可有乳头瘤样增生，颗粒层细胞内水肿，致角朊细胞松解，颗粒变性。
