本病需与下列疾病相鉴别：
1.冷凝集素血症 是由于血清中高效价凝集素受冷后，小血管内发生的自身凝集现象，突出症状为肢端及鼻、耳处发绀现象，伴麻木感和疼痛感，并看见溶血性贫血和阵发性血红蛋白尿。
2.冷纤维蛋白原血症 其血浆中有冷凝作用的蛋白质，临床表现为荨麻疹，肢端麻木和出血等。可为原发或继发于某些恶性疾病。
3.手足发绀症 是由于皮肤细动脉痉挛，毛细血管和静脉的继发性扩张而出现的继发性发绀，多无自发症状。
(一)发病原因
冷球蛋白是一种遇冷沉淀，温度升高时可溶解的蛋白质，其可分为3型。
Ⅰ型：为单细胞系型，即单克隆来源的免疫球蛋白，有IgG、IgM、IgA 和冷凝溶蛋白四种。
Ⅱ型：为混合型，由两种或多种免疫球蛋白组成，其中之一为单克隆来源。
Ⅲ型：为多克隆原型。
Ⅰ型不抗补体，通常引起大血管损伤，其机制不明。Ⅱ、Ⅲ型均为混合型。
(二)发病机制
抗补体，通过激活补体系统进行免疫反应及组织损伤，主要导致小血管损伤。异常增加的冷球蛋白按其来源可分为原发性和特发性。前者无症状，仅于常规检查中发现，后者常伴发于免疫增生性疾患，感染性疾患等。