1.结肠癌 结肠癌与憩室病有较多相似之处：均随年龄增大发病率增加;可发生在任何结肠部位，乙状结肠多发;临床症状相似，如大便习惯改变，下腹痛;均可引起梗阻或穿孔;临床病程均较隐匿;均可引起出血。但憩室炎腹痛较剧烈，伴有发热、白细胞增多;结肠癌出血是潜血阳性或少量出血，而憩室病出血可少量、中等量或大量出血。约有20%的憩室病人合并有息肉或肿瘤。Boulos等报道23%的憩室病人合并有结肠息肉，8%的憩室病人合并有恶性结肠肿瘤，而钡灌肠对于二者鉴别的假阳性率较高，Forde报道12例病人有11例疑为肿瘤，后经乙状结肠镜检排除了恶性肿瘤。钡灌肠的诊断肿瘤假阳性率为10%～20%。诊断息肉的假阳性率为22%～35%。因此对于左侧结肠病变，乙状结肠镜是首选的检查手段。
2.阑尾炎 盲肠憩室炎或乙状结肠的憩室炎位于右下腹时，可出现类似阑尾炎症状，但阑尾炎较憩室炎更为常见，多有转移性腹痛的特点。盲肠憩室炎早期疼痛固定于右髂窝，而不在脐周或上腹部，疼痛亦不是从脐周或上腹部开始，从症状出现到入院时间较长(3～4天)，呕吐少见，恶心和腹泻多见。如果不排除阑尾炎，需进行手术探查，如发现有憩室炎，通常一并切除。因此，遇到右下腹疼痛而病因不明确时，可行CT扫描以排除憩室炎。
3.炎症性肠病 结肠炎性疾病和憩室炎均可出现腹痛，大便习惯改变，便血和发热。溃疡性结肠炎易同憩室炎鉴别，溃疡性结肠炎几乎都波及直肠，故直肠镜检即可简单准确地排除溃疡性结肠炎。憩室炎和克罗恩病均可形成窦道、梗阻和脓肿，当造影发现多发的腔内病变和纵形的黏膜下瘘管，则克罗恩病的可能性较大。老年病人的憩室病和克罗恩病较难鉴别时，可行灌肠或内镜检查以获正确诊断。
4.消化道出血 憩室并发出血时，症状类似十二指肠溃疡出血，如经直肠排出大量鲜红血液，常伴有低血容量休克表现，应仔细鉴别。询问病史、体检、留置胃管、胃镜检查，可排除上消化道出血。先天性血管发育不良、动静脉畸形、毛细血管扩张症、血管病等为下消化道出血病因。憩室病并发大出血，核素扫描和结肠镜检有助于诊断，但选择性肠系膜动脉造影在急性出血时是最可靠、最有确诊意义的检查，根据造影血管走行、分布、造影剂是否外溢和肠管显影判断病灶位置，区别憩室、肿瘤和血管畸形。
大多数憩室病患者没有症状。然而，一些学者认为，当病人出现难以解释的腹痛、腹泻和其他排便异常时，其确切病因就可能是憩室病。憩室的开口可以出血，有时可以大出血，血液进入肠腔，再经肛门排出。当粪便嵌顿在憩室并损伤血管(通常是憩室旁的血管)即可引起这种出血。升结肠比降结肠的憩室出血更常见。结肠镜检查能确定出血的原因。
